Da mesma forma que ainda não está completamente claro se as síndromes monogênicas do LES devem ser consideradas LES genuínas ou se devem ser consideradas entidades distintas, pode ser que o poder estatístico para detectar e caracterizar os efeitos genéticos melhore se os subfenótipos forem considerados. Os primeiros esforços para definir a genética dos fenótipos intermediários do LES (isto é, doença renal, doença cardíaca no lúpus neonatal, interferon sérico tipo I, etc. [258-263]) são promissores para melhorar nossa compreensão da heterogeneidade das manifestações do LES em nível molecular . Isto é, em muitos aspectos, pode ser mais útil pensar no LES como uma coleção de endofenótipos que compartilham a via final comum da autoimunidade anti-ácido nucleico e anti-nucleoproteína. Mesmo assim, alguns fenótipos clínicos do LES, como a nefrite lúpica, podem ser suficientemente heterogêneos em seus mecanismos patobiológicos a ponto de impedir a classificação genética até que esquemas de classificação melhorados sejam desenvolvidos [7]. No caso da nefrite lúpica, os defeitos trombóticos, inflamatórios e de filtração renal são os mecanismos patobiológicos predominantes num determinado indivíduo e é lógico que os mecanismos genéticos que facilitam a expressão desta característica provavelmente diferem com base na patobiologia subjacente. Embora não seja completamente compreendido, o papel da sinalização do interferon tipo I na patogênese do LES está bem estabelecido, com a recente aprovação da FDA de terapias direcionadas ao interferon tipo I [217,218]. Ainda mais curioso, a produção de interferon tipo I a jusante da sinalização TLR7 é modulada tanto pelo complemento dos cromossomos sexuais quanto pela influência dos hormônios sexuais (219–221).

• Trabalhos subsequentes delinearam um papel para este gene como regulador da produção de interferão tipo I em resposta ao ADN citosólico através das suas interações com RAB2B, cGAS e STING [176,177].
• De fato, estudos de ressequenciamento de genes de risco de LES identificados por GWAS identificaram uma carga excessiva de variantes funcionais raras em ITGAM, BLK, BANK1 e na região regulatória de vários outros genes de risco de LES identificados por GWAS (146–148).
• Nesse caso, o fator de risco ambiental (EBNA-2) interagiria diretamente com as variações do DNA que conferem risco genético.
• Trabalhando em conjunto com os braços inatos e adaptativos do sistema imunológico, os autoanticorpos relacionados ao lúpus medeiam a deposição de complexos imunes em vários tecidos e órgãos, levando à inflamação aguda e crônica e consequente dano aos órgãos-alvo.
• Você nasce com mutações genéticas, mas mudanças epigenéticas podem acontecer ao longo da sua vida e são influenciadas por condições ambientais (como poluição ou infecção) ou fatores de estilo de vida (como dieta e tabagismo).

No entanto, ainda são necessárias mais pesquisas para compreender o papel deste gene no desenvolvimento do lúpus. Embora a genética desempenhe um papel importante no desenvolvimento do lúpus, não é estritamente uma condição hereditária. Diagrama esquemático ilustrando caminhos potenciais e cadeias causais ligando variações genéticas, alterações genéticas funcionais, fenótipos do sistema imunológico e fenótipos físicos no LES.

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Embora os genes pareçam desempenhar um papel nisso, também é possível que factores ambientais – como níveis de pobreza mais elevados e falta de acesso a cuidados de saúde – contribuam para taxas mais elevadas e doenças mais graves. Você nasce com mutações genéticas, mas mudanças epigenéticas podem acontecer ao longo da sua vida e são influenciadas por condições ambientais (como poluição ou infecção) ou fatores de estilo de vida (como dieta e tabagismo). O DNA em si não muda, mas diferentes aspectos podem ser “ligados” ou “desligados” para que seus genes dêem instruções diferentes às suas células. A pesquisa em andamento continua a identificar novos genes que podem desempenhar um papel na doença. Por exemplo, um estudo de 2022 sugere que o gene TLR7 pode ser o principal fator genético do lúpus. O gene TLR7 está presente no cromossomo X e desempenha um papel crítico na ativação do sistema imunológico.

• No entanto, o BLK está presente numa grande inversão polimórfica no cromossoma 8 que varia entre as populações globais e nas populações de ascendência europeia demonstrou modular o risco de LES independentemente dos dois polimorfismos promotores [138,139].
• Esta área de pesquisa emocionante e em rápida evolução tem o potencial de informar grandemente a nossa compreensão da patogênese do lúpus humano.
• Ou seja, se a variação rara ou de novo contribui substancialmente para a responsabilidade pelo LES, isso pode explicar parte da lacuna.
• Suspeita-se, no entanto, que uma grande parte da herdabilidade do LES esteja oculta por trás de um grande número de variantes genéticas comuns com tamanhos de efeito pequenos e algumas variantes raras com tamanhos de efeito grandes (115).
• Mesmo em concentração fisiológica, os estrogênios facilitam a resposta imune humoral, estimulando a proliferação de células B e a subsequente produção de autoanticorpos [11,12].

Como alguns destes fatores também estão envolvidos em outras doenças autoimunes, isso ajuda a explicar por que muitas pessoas têm mais de uma. Através de análises integrativas envolvendo dados multiômicos existentes e emergentes, a descoberta de mais variantes de risco de LES nos fornecerá pistas importantes sobre os tipos de células relevantes para o LES e as vias de sinalização envolvidas na patogênese do LES. Tal conhecimento levará, de forma otimista, à expansão do arsenal de biomarcadores diagnósticos e prognósticos do LES, bem como de alvos drogáveis ​​no domínio da genética que podem ser testados posteriormente. Através de uma poderosa abordagem livre de hipóteses para a varredura de loci de suscetibilidade de características complexas comuns com GWAS, cerca de 100 loci de suscetibilidade ao lúpus foram identificados em coortes de grande escala, o que melhora ainda mais nossa compreensão da arquitetura genética do LES.

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Como consequência, a complexidade das possíveis interações seria reduzida em muitas ordens de grandeza. Em segundo lugar, se múltiplos mecanismos candidatos plausíveis decorrentes da alteração da sequência de aminoácidos não fossem suficientemente complicados, nem todas as alterações no ADN que afectam a sequência de aminoácidos afectam apenas a sequência de aminoácidos. No entanto, estudos de acompanhamento também identificaram a variante de risco do polimorfismo de nucleotídeo único que altera a sequência de aminoácidos do ITGAM e também altera a função de um intensificador transcricional que regula os níveis de mRNA do ITGAM (117).



Tomadas em conjunto com exemplos de variantes genéticas raras e altamente penetrantes, estas descobertas ajudam a estimar a contribuição relativa monogénica e poligénica para o risco de doenças. Vale a pena notar que seriam esperadas estimativas mais robustas em termos de doença monogénica e poligénica, uma vez definida a lista completa de alelos causais de risco de LES poligénicos e monogénicos.

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Tal observação faz sentido à luz da necessidade evolutiva das mulheres sobreviverem para criarem os seus filhos. Os genes que codificam moléculas chamadas receptores Fcγ, que funcionam para “capturar” anticorpos que transportam antígenos, também foram associados à nefrite lúpica (o lúpus que afeta os rins). Especificamente, os investigadores têm como alvo variantes deste gene que fazem com que estes receptores funcionem mal, causando uma eliminação ineficiente das células do sistema imunitário do corpo.



Dado o papel genético do IRF5 e de vários outros genes na via do IFN, é provável que o IFN exerça um efeito na patogênese da doença. Mas é importante notar que esta hipótese ainda é jovem e são necessárias mais pesquisas para chegar a uma conclusão definitiva. Embora o estudo de 2022 tenha realizado ajustes genéticos para observar os efeitos do gene TLR7 em populações de camundongos, nenhum estudo em humanos tentou os mesmos métodos. Em vez disso, os investigadores realizaram análises de pessoas com lúpus e encontraram ligações preliminares entre mutações codificantes no gene TLR7 e lúpus em humanos. Epigenética refere-se a como o seu comportamento e o ambiente influenciam a expressão genética (a forma como os genes funcionam). As alterações epigenéticas causadas pelo seu comportamento podem incluir tabagismo e dieta alimentar. Alterações epigenéticas podem causar lúpus, afetando células T, citocinas ou outras partes da resposta imunológica.

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Os genes MHC também codificam as instruções para a produção de outras proteínas do sistema imunológico, como as citocinas (proteínas produzidas pelas células do sistema imunológico). Os genes MHC atuam como mensageiros, enviando sinais entre as células para ajudar a regular a inflamação e complementar as proteínas (proteínas especializadas que fazem parte do sistema imunológico). As citocinas, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), contribuem para a inflamação no lúpus. Proteínas do complemento que não identificam adequadamente os patógenos também têm sido associadas ao desenvolvimento do lúpus. No entanto, os factores genéticos desempenham um papel importante na doença, e certos genes hereditários podem aumentar o risco de uma pessoa desenvolver lúpus.

• Por exemplo, camundongos machos transgênicos que superexpressam os genes no cromossomo X foram dotados de uma suscetibilidade aumentada para desenvolver manifestações semelhantes ao lúpus quando foram tratados com pristane [14].
• Quanto às questões que cercam o papel da variação de novo no LES, vários grupos têm procurado mutações de novo.
• Para quem vive com lúpus, ou amigos e familiares de alguém que recebeu o diagnóstico, você sabe que esta doença pode ser debilitante.
• A epistasia genética tem sido postulada há muito tempo em fenótipos complexos de doenças poligênicas, mas não foi demonstrada.

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